Le principali vie apoptotiche

Figura 9. I pathway apoptotici. Il pathway estrinseco mediato da recettori. La ligazione dei recettori apoptotici è seguita dalla formazione del complesso di segnalazione di morte inducibile (DISC), che risulta nell’attivazione della caspasi-8 e quindi della caspasi-3, che porta all’apoptosi, oppure al taglio di Bid mediato sempre dalla caspasi-8. A sua volta la forma tronca di BID induce la traslocazione dei fattori apoptotici Bax/Bak sulla membrana mitocondriale. Questo provoca il rilascio di molecole dall’interno dei mitocondri, in particolare di citocromo c, che partecipa al complesso dell’apoptosoma insieme ad Apaf-1 (Apoptosis Activating Factor 1) e proCaspasi-9. L’attivazione della caspasi-9 porta al processamento della caspasi-3. Il pathway intrinseco mediato da mitocondri. I segnali di morte intervengono in modo diretto o indiretto sui mitocondri, risultando anche in questo caso nella formazione del complesso dell’apoptosoma. Nel processo sono coinvolte le proteine della famiglia Bcl-2 (regolazione del rilascio del citocromo c), le proteine di inibizione dell’apoptosi (IAP), e il secondo attivatore mitocondriale di caspasi (SMAC). Il pathway intrinseco funziona anche con meccanismi indipendenti da caspasi, che coinvolgono il rilascio dai mitocondri e la traslocazione nel nucleo di almeno due proteine: il fattore che induce l’apoptosi (Apoptosis Inducing Factor - AIF) e l’Endonucleasi G. Il ruolo di AIF come mediatore dell’apoptosi con condensazione della cromatina e comparsa di frammenti di cromatina ad alto peso molecolare è conosciuto, invece la funzione dell’endonucleasi non lo è ancora. Pathway dipendente da Caspasi-2. L’apoptosi da danni al DNA è provocata dall’attivazione di caspasi-2, che stimola la formazione dell’apoptosoma, con un meccanismo al momento non conosciuto. Pathway mediato da Granzyme-A (GrA). Questo pathway è stato descritto da poco: l’entrata di GrA nel citosol della cellula è controllato da pori creati da perforina, attivati dal Calcio. La endonucleasi GAAD (GrA activated DNase) coinvolta in questo meccanismo crea nick a singola elica nel DNA. (Orrenius et al., 2003)

L’apoptosi è il processo di suicidio cellulare: coinvolge tutti i meccanismi che portano alla morte controllata di una cellula. La Figura 9 dimostra come l’apoptosi possa essere iniziata da segnali esterni o interni alla cellula: i segnali esterni vengono intercettati da recettori di membrana con il ruolo di iniziatore del pathway preso dalla caspasi-8; i segnali interni sono di due tipi: il danno al DNA che porta all’apoptosi mediata da caspasi-2 o lo stress cellulare segnalato ai mitocondri con formazione dell’apoptosoma. Nella figura è anche mostrato un meccanismo caspasi-indipendente causato dall’apertura di un poro nella membrana.  Nel caso di segnali esterni la cellula è capace di riconoscere un segnale come pericoloso, attivando così un pathway di trasduzione del segnale che porta al suo suicidio programmato. I segnali interni invece sono riconosciuti da proteine che controllano lo stato della cellula: quando tali proteine riconoscono che il sistema ha raggiunto il punto di non ritorno, viene attivata la risposta apoptotica. In questo caso giocano un ruolo importante nell’origine della risposta anche gli organelli cellulari, i mitocondri e il reticolo endoplasmatico (Orrenius et al., 2003).

Una cellula in fase di apoptosi è riconoscibile per via della forma assunta dalla sua membrana plasmatica, che subisce il processo cosiddetto di “blebbing” ossia la formazione di protrusioni della membrana e dalla condensazione nucleare e citoplasmatica. Altro passaggio fondamentale è la formazione dei corpi apoptotici, strutture membranose chiuse, pronte per essere raccolte da cellule circostanti o da macrofagi. La necrosi al contrario è il processo di rigonfiamento continuo della cellula, con la rottura della membrana plasmatica e la fuoriuscita del citoplasma nello spazio extracellulare. Si  liberano così componenti cellulari nocivi, che provocano infiammazione e risposta del sistema immunitario. La risposta finale di una reazione di apoptosi è generalmente l’attivazione di proteasi chiamate caspasi o calpaine. (Orrenius et al., 2003).