Le caspasi sono le proteine che controllano l’attivazione della risposta apoptotica: il ruolo principale di alcune è quello di entrare nel nucleo e frammentare la cromatina. Altre tagliano specifici substrati nella cellula e ne provocano un cambiamento nella forma, tagliano lamine nucleari e proteine del citoscheletro, provocando il rilascio della struttura cellulare. Le caspasi vengono sintetizzate cataliticamente inattive in forma di singola catena aminoacidica di 32-55 kDa. Come si può notare dalla figura 10, ogni peptide è composto da 3 domini: un dominio centrale catalitico detto “p20” contenente il sito attivo (17-21 kDa); un dominio C-terminale da 10-13 kDa detto “p10”; un prodominio N-terminale da 3-24 kDa detto Death Domain (DD). Alcune caspasi hanno anche una breve sequenza linker tra p20 e p10 (Chowdury et al, 2008).
Il Death Domain è membro delle famiglie dei recettori TNF e ha 2 sottodomini di funzioni diverse composti da α-eliche anfipatiche: DED (Death Effector Domain) e CARD (Caspase Recruitment Domain). La funzione di questi domini è il reclutamento delle caspasi iniziatrici nel luogo di formazione dei complessi proapoptotici. Il prodominio caspasico può essere lungo (>90 aa) o corto (20-30 aa). Le caspasi con prodominio lungo sono divise in due gruppi: caspasi-1, 4, 5, 12, 13, 14 controllano la maturazione delle citochine e i processi infiammatori; caspasi-2, 8, 9, 10 sono dette iniziatori dell’apoptosi e contengono dominio DED (caspasi-8 e 10) o dominio CARD (caspasi-2 e 9). Il dominio CARD è contenuto anche nelle caspasi-1, 4, 5, 11, 12. Al contrario le caspasi con dominio corto sono dette effettori o esecutori dell’apoptosi e sono le caspasi-3, 6, 7 (Chowdury et al, 2008).
Ogni enzima caspasi è una cisteina proteasi che taglia in corrispondenza di un residuo di Aspartato. Il sito catalitico conservato ha sequenza consenso QACxG, la cui localizzazione è visibile nella Figura 10, all’interno della subunità α. I tagli proteolitici necessari la attivazione di una caspasi avvengono in siti dotati di un residuo Asp a denotare la possibilità di amplificazione del segnale data dall’attivazione di più caspasi effettrici ad opera di poche caspasi iniziatrici. Ogni caspasi rappresenta un eterodimero di un omodimero [p202-p102] legati in una struttura quaternaria. Ogni monomero p20-p10 forma un cilindro con un foglietto β centrale formato da 6 strand. I due cilindri interagiscono tra loro testa-coda, e quindi con i siti attivi posizionati agli opposti estremi della molecola. Le caspasi sono quindi generalmente responsabili del processo di inizio ed esecuzione dell’apoptosi (Chowdury et al, 2008).
Se l’apoptosi è alla base del malfunzionamento della retina in pazienti malati di retinite pigmentosa, in che modo le mutazioni coinvolte nella patologia sono alla base della sua manifestazione ? Descriverò due pathway, uno causato da una mutazione in rodopsina, che causa una risposta intrinseca e apoptosi. Nel secondo pathway invece descriverò come una mutazione che porta ad una concentrazione di calcio errata nei fotorecettori possa causare l’attivazione di un pathway, intrinseco anch’esso, caspasi-indipendente ed attivato dalle proteasi chiamate calpaine: l’effettore di questo pathway è stato identificato in una molecola mitocondriale.
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