Figura 14. Pathway di trasduzione del segnale che porta alla morte cellulare di fotorecettori in topi rd1. (Sancho-Pelluz et al., 2008)
Il calcio è uno ione fondamentale nella fisiologia dei tessuti nervosi. Ha un ruolo di primo piano sia nelle cellule cardiache che in quelle nervose. I fotorecettori sono collegati a cellule nervose presenti nella retina. Queste cellule sono direttamente collegate al cervello per mezzo del nervo ottico. La trasmissione delle informazioni sfrutta gradienti di ioni calcio a cavallo delle membrane. Gli stessi ioni calcio però sono anche responsabili della segnalazione di eventuali malfunzionamenti a livello del reticolo endoplasmatico.
Il calcio ha quindi un ruolo principe sia nella funzione di alcune cellule sia nelle patologie che le possono interessare: nel nostro caso i fotorecettori. Così come il calcio è responsabile della trasmissione del segnale visivo, allo stesso modo una sua concentrazione troppo elevata può portare all’attivazione della morte cellulare. Anche modificazioni non letali nella concentrazione di calcio possono provocare alterazioni negative del metabolismo e della crescita di una cellula (Sancho-Pelluz et al., 2008).
E’ importante distinguere la concentrazione di calcio citoplasmatica da quella presente negli organelli, in particolare nei mitocondri. In una qualsiasi cellula a riposo la concentrazione di Calcio nel citoplasma ammonta a circa 100 nM, nel reticolo endoplasmatico è di circa 500 μM, e nei mitocondri si attesta intorno ai 100 nM, mentre la concentrazione extracellulare è circa 1 mM (Szabadkai e Duchen, 2008). Abbiamo visto in precedenza che la concentrazione di calcio è un mezzo fondamentale per la trasduzione del segnale nei fotorecettori: senza la variazione della [Ca2+] citoplasmatica il segnale visivo non potrebbe essere trasformato in segnale nervoso. La concentrazione del calcio varia nei fotorecettori tra i circa 300 nM (oscurità) e i 20 nM (luce) (Luo et al., 2008).
Quando però le molecole che controllano la trasduzione del segnale non funzionano nel modo corretto, possono provocare malfunzionamenti.
Come è possibile notare dalla Figura 14, il pathway della degenerazione nei fotorecettori inizia con una mutazione. Nel nostro caso, sono oggetto di studio i fotorecettori di topi rd1, che portano una mutazione nel gene PDE6B. La mancanza di una fosfodiesterasi funzionale impedisce al fotorecettore di limitare la concentrazione di nucleotidi ciclici cGMP, e l’innalzarsi della loro concentrazione provoca l’apertura dei canali CNG ed un significativo aumento della concentrazione di calcio intracellulare. Questo cambiamento fisiologico attiva una serie di pathway la cui dinamica nella degenerazione retinica non è al momento chiara e che portano alla morte cellulare, tra cui l’aumento della concentrazione di AMP ciclico e lo sviluppo di stress ossidativo che porta al danneggiamento del DNA. E’ sicuro invece che la variazione citoplasmatica nella concentrazione di calcio causa una conseguente variazione della concentrazione di calcio anche nei mitocondri: essi iniziano ad assumere calcio dal citoplasma quando la sua concentrazione raggiunge circa 400 nM (Sancho-Pelluz et al., 2008; Szabadkai e Duchen, 2008). L’aumento della concentrazione di calcio mitocondriale provoca l’attivazione delle calpaine, con la traslocazione della flavoproteina AIF (Apoptosis Inducing Factor) dal mitocondrio al nucleo dei fotorecettori. AIF ha un ruolo primario nella frammentazione del DNA (Ozaki et al., 2009).
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